Né dans une famille modeste, sur la recommandation de son cousin Luca Signorelli, il devient l'élève de Guglielmo da Marsiglia, un peintre habile de vitrail.

À 16 ans, le cardinal Silvio Passerini l'envoie poursuivre ses études à Florence, près d'Andrea del Sarto et de ses élèves Rosso Fiorentino et Jacopo Pontormo.

Son éducation d'humaniste n'est pas négligée et il rencontre Michel-Ange dont le modèle de peinture l'a influencé.

En 1529, il visite Rome et étudie les travaux de Raphaël et d'autres artistes de la Haute-Renaissance romaine. Ses propres peintures maniéristes ont été davantage admirées pendant sa vie qu'après.

Il est employé par les maîtres des maisons de la famille Médicis à Florence et à Rome et il travaille aussi, entre autres, à Naples, à Arezzo.

Plusieurs de ses travaux existent encore, du plus important, les peintures des murs et du plafond dans grand Salle de Cosme Ier du Palazzo Vecchio à Florence, datant de 1555, aux fresques inachevées à l'intérieur de la vaste coupole du Duomo, terminées par Federigo Zuccaro avec l'aide de Giovanni Balducci.

Il organise la décoration du Studiolo de François Ier du Palazzo Vecchio, plus comme directeur des productions artistiques qui doivent y apparaître que comme artiste producteur d'?uvres.

Sa production architecturale est plus importante que celle de peintre. La loggia des Offices allant du Palazzo Vecchio et débouchant sur l'Arno ouvrant une vue au bout de sa longue cour étroite est un morceau unique d'urbanisme qui fonctionne comme une place publique, le piazzale des Offices, unique rue de la Renaissance avec un seul traitement architectural.

Il est, à partir de 1553, un proche des Médicis à Florence et fonde l'Académie de dessin de Florence en 1563, avec le grand-duc et Michel-Ange comme premiers directeurs de l'établissement et de 36 artistes choisis comme membres.

En mars 1565, il écrit, pour le mariage de François de Médicis et de Jeanne d?Autriche, la Mascarade de la généalogie des dieux, dont il publie le livret.
La même année, il conçoit à Florence le Corridoio reliant le Palazzo Vecchio au Palais Pitti, le construit en cinq mois commandité par Cosme Ier et inauguré pour le mariage de son fils François. Il permettra aux Médicis de circuler sans escorte et sans descendre dans la rue pour traverser l'Arno par le Ponte Vecchio, tout en admirant les nombreux tableaux qui l'ornent (beaucoup d'autoportraits depuis Léopold de Médicis) et la ville par ses fenêtres.

Il rénove également les églises médiévales Santa Maria Novella et Santa Croce, et transforme le jubé et la chaire dans le goût maniériste de son temps.

À Rome, Vasari travaille avec Giacomo Barozzi da Vignola et Bartolomeo Ammanati pour la Villa Giulia du pape Jules III.

Vasari apprécié pendant toute sa vie, a amassé une fortune considérable. En 1547, il se fait construire une maison à Arezzo (maintenant un musée qui lui est consacré), et dépense beaucoup de travail en décorant les murs et les voûtes. Il est élu au conseil et priori municipal de sa ville natale, et est finalement élevé au titre suprême de gonfalonier.

Écrivain également, il est l'auteur du précieux recueil intitulé Les vies des plus excellents peintres, sculpteurs et architectes (Le Vite de' più eccellenti pittori, scultori e architettori) (1560-1570). Cet ouvrage est d'une importance majeure, car il pose les bases des premières approches méthodologiques de l'histoire de l'art - (approche historique et méthode biographique).